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背景简述
肿瘤是严重危害人类健康的主要疾病之一，全球每年罹患癌症人数占总人口数的 1/5。现有靶向治疗、化疗和放疗等治疗手段虽能够有效防治肿瘤，但副作用大、易引起耐药性等问题。
近年来，免疫细胞治疗作为新兴技术被频繁应用于肿瘤领域。免疫细胞治疗隶属细胞治疗大类，通过将具有特定功能的活细胞经生物工程改造，再次移植到患者体内，替代原有受损细胞或发挥更强的病毒杀伤作用，从而达到治疗疾病的目的。
当前全球共有 4 类疗法取得重大进展：
· CAR-T（嵌合抗原受体）疗法
· CAR-NK 疗法
· TCR-T（T细胞受体）疗法
· TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法
其中，CAR-T 作为细胞治疗行业的重要分支，在血液瘤治疗领域做出了巨大的贡献。
CAR-T 疗法 和 TCR-T 疗法均是在体外改造 T 细胞后再输送至人体。区别在于 TCR-T 是通过提高天然存在的 T 细胞受体活性来增强疗效，CAR-T 则是引入嵌合抗原受体形成 CAR-T 细胞，在治疗后可能会导致细胞因子风暴等副作用。
两种疗法均能识别细胞表面的肿瘤抗原，TCR-T 因其具有有效识别细胞内肿瘤抗原的特性，未来将更多应用在实体瘤的治疗领域。
CAR-NK 基因编辑主体为 NK 细胞，疗法技术已开发至第四代。TIL 疗法主体为从肿瘤组织中分离的肿瘤浸润淋巴细胞，在体外培养和扩增后输送回人体。依靠淋巴细胞识别和杀伤肿瘤细胞的 TIL 疗法与 CAR-T 疗法相比，具有浸润能力强、副作用小等优点。
免疫细胞疗法的市场现状
及主要疗法 CAR-T 市场分析
截至 2022 年 4 月，全球肿瘤免疫治疗管线药物种类较 2021 年增长了约 36%，涨幅较前两年逐渐放缓，研发速度呈现下降趋势。
在各类细胞疗法中，CAR-T 细胞产品依旧处于领先地位；以 NK 细胞为主体的非特异性疗法增长趋于平稳，其他疗法（包括树突状细胞，干细胞或髓系细胞）增长迅猛，较去年市场增速高达 129%。在血液瘤治疗疗法中，CD19、BCMA 和 CD22 依然是最热门的靶向蛋白。
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CAR-T 疗法优势：
CAR-T 在血液瘤治疗领域尤为重要。CAR-T 疗法即嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法，通过基因工程改造可以表达特定的 T 细胞受体，在其通过 CAR 结构识别肿瘤抗原后，激活 T 细胞免疫作用释放多种效应因子杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
血液瘤表面具有特异性抗原，也因此成为 CAR-T 疗法主要攻克对象。常见适应症为淋巴瘤、急性淋巴白细胞病和多发性骨髓病。目前 CAR-T 在实体瘤治疗领域的应用不够理想，需进一步研究。
CAR-T 具有疾病缓解率高和持续效力久等优势。部分肿瘤患者具有抗药性，在接受传统治疗方式后仍会复发，达不到根治的效果。而 CAR-T 疗法通过其作用机理，能够克服以上困难。
不同于其他可被人体快速代谢的化学试剂，CAR-T 注入人体后可以进行增殖，能够维持数周或数月以上的效力。因此也减少了多剂量治疗带来的不良反应和治疗风险。
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现有 CAR-T 产品：
CAR-T 产品热门靶点为 CD19 和 BCMA，国内布局企业超过 20 家。传奇生物和科济药业对面向胃癌的靶点 CLDN-18.2 也进行了布局。
2022 年初，由传奇生物开发的首款国产 CAR-T 产品西达基奥仑赛成功获得 FDA 批准，并成为全球第二款靶向 BCMA 的 CAR-T 产品。
2022 年 6 月，由信达生物/驯鹿生物联合开发的伊基仑赛注射液在国内申报上市，是国产首个申报上市的 BCMA 靶向 CAR-T 疗法。
截至 2022 年 3 月末，已有 6 款 CAR-T 产品获 FDA 批准上市，2 款获中国国家食药监总局（NMPA）批准上市，多个临床项目正稳步推进当中。
CAR-T现存市场痛点及机遇
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市场痛点：
适应症局限性。相比在血液瘤治疗领域取得的突破，CAR-T 在实体瘤治疗方面存在一定阻碍。与血液瘤表面具有特异性抗原不同，实体瘤因其异质性很难找到仅在癌细胞上高度表达的抗原，从而增加了肿瘤细胞识别难度。此外，肿瘤微环境会抑制 T 细胞活性，CAR-T 细胞不能有效运输进实体瘤块中心，从而导致低渗透性与低持久性问题。
存在毒副作用。细胞因子释放综合症（CRS）作为一种免疫系统被过度激活的疾病，普遍存在于 CAR-T 的疗法中。CRS 临床症状与 T 细胞活化和高水平细胞因子有关。临床表现为高热、疲劳和炎症，可进一步发展为毛细血管渗漏、心功能不全和肝肾功能损害等危及生命的症状。
经济成本高昂。CAR-T 产品具备高度的个性化，需要使用患者自身特定的 T 细胞进行制作，难以批量化生产。国内上市的两款 CAR-T 产品价格均超过 120 万元，目前该疗法尚未纳入医保，仅部分商业保险有覆盖。治疗成本过高是导致接受该疗法患者数量有限的重要原因。
生产工艺规范化。市场上 CAR-T 产品生产流程主要包括 5 大步骤：T 细胞筛选与富集、T 细胞活化、T 细胞基因转导、T 细胞扩增以及 T 细胞冷冻保存。任一环节的失误都会严重影响产品的安全性、纯度和效力。由于每个生产环节具备多种技术方法，且不同公司使用方法各异，因此难以建立标准化的工艺参数及条件，阻碍了自动化生产的发展。
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国内 CAR-T 市场驱动因素：
综合人口老龄化和生活方式转变等多因素考量，预计到 2030 年，国内癌症患者将增加至580万人，其中实体瘤人数会达到550万。
尽管 CAR-T 产品在实体瘤治疗领域的表现欠佳，但仍是治疗实体瘤的重要突破口。目前科济药业自主研发的 CT041 成为全球首个且唯一进入Ⅱ 期临床试验针对实体瘤的 CAR-T 产品，能够有效治疗胃肠道瘤。
中国医疗系统自 2009 年起已颁布多项鼓励性政策支持药物创新和简化审批流程，同时，近两年对基因治疗与免疫细胞治疗产品的关注度不断提高。
细胞治疗多是针对复发难治性肿瘤或罕见病，相较于传统药物更容易被纳入突破性治疗药物审评名单中。政策的推进有利于简化细胞治疗产品的研发上市流程，从而推动国内 CAR-T 细胞疗法市场的发展。
昂贵的医疗成本减少了 CAR-T 疗法的可及性，为此细胞治疗企业与医保体系正在进行多元化支付模式的探索。欧美国家“商业保险+医疗保险”的支付体系已初具规模，对我国细胞治疗商业化具有借鉴作用。目前我国已有多款商业保险覆盖 CAR-T 治疗，如平安健康、复星联合超越保等。
化信观点
在市场需求扩大的情况下，巨大的经济成本是阻碍 CAR-T 产品发展的主要因素，异体 CAR-T 或将成为破局关键。批量化生产困难以及个性化需求提升了治疗成本，目前降低成本的方法包括使用全自动生产线和通过同种异体 CAR-T 降低个性化需求。
全球可批量生产的通用型 CAR-T 产品开发尚处在早期阶段，国内亘喜生物和北恒生物的通用型 CAR-T 疗法先后进入临床阶段，传奇生物、邦耀生物、博生吉、科济生物、茂行生物、克睿基因、森朗生物等也在积极进行产品布局。
生产周期需要进一步缩短。已上市的 CAR-T 产品生产周期约 15-30 天，会延误对晚期严重疾病患者的治疗。现有的解决思路为简化激活转导流程，将细胞增殖阶段转移到人体内，整个制备流程将缩短至 2 天。
适应症需转向实体瘤方向。全球实体瘤患者数量显著高于血液恶性肿瘤患者。由于老龄化趋势和生活方式的转变，近年来实体瘤发病率持续上升，将研发重点转移到实体瘤 CAR-T 细胞疗法将是行业发展趋势。
尽管 CAR-T 产品在肿瘤治疗方面取得了优异成效，但是全球 CAR-T 行业发展仍处于起步阶段。国内该行业起步虽落后于欧美，但近几年发展迅速，在研产线极具竞争力。随着适应症名单的扩充和生产流程的规范化，预计未来将有更多的科研机构及企业投入研发中，市场需求将得到满足。
