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背景简述
随着国家政策的支持以及生命科学技术的不断迭代升级，基因治疗逐步走向黄金赛道。但同时也面临诸多挑战，技术突破、生产供应以及商业化是当前遇到的几大难题。
细胞与基因治疗已成为全球最具有发展潜力的医药领域之一。全球 CGT 投融资总额从 2014 年约 50 亿美元快速增长至 2021 年 225 亿美元。中国 2021 年 CGT 的融资总额约 100 亿元人民币，近 5 年的复合年化增长率高达 79%。
基因治疗的技术优势
基因治疗是指将外源正常基因导入人体靶细胞，在正常基因的作用下，纠正因缺陷和异常基因引起的疾病。相比传统药物，基因治疗有以下两点优势：
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避开成药性难题
传统药物大部分以蛋白质为靶点（如小分子靶向药物和大分子单抗），会遇到蛋白质层面难以成药的问题。基因治疗是在 DNA 层面进行干预治疗，对致病基因清晰而蛋白质水平难以成药的疾病具有独特的临床优势。
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技术难度更低
基因治疗产品生产主要涉及三大步骤：设计合成核酸序列、递送目标序列、工业化生产。相较传统药物，基因治疗中核酸序列的设计与合成难度更低，若递送方式取得有效突破，基因治疗产品的研发难度还将大大降低。
根据治疗途径，基因治疗可分为体内治疗和体外治疗。体内基因治疗是将携带治疗性基因的载体直接递送到患者体内；体外基因治疗则是将患者的细胞在体外进行遗传修饰后回输。
递送方式是决定基因治疗成效的重要因素，理想的递送方式需满足：高转导效率；靶向特定的细胞，长期稳定表达转基因；低免疫原性，不会引起炎症。
常见的基因治疗载体：
病毒载体
经人工改造失去致病能力的病毒载体拥有极高的天然转导效率，也因此成为基因治疗递送主力军。市场上 89% 在研 CGT 项目采用病毒载体进行递送。最常见的病毒载体包括腺病毒(AdVs)、腺相关病毒(AAVs)、逆转录病毒（RV）和慢病毒（LV）四种。
尽管 AdV 载体具有极高的免疫原性，但它仍然是实验模型甚至癌症等疾病基因治疗的常见选择。Gendicine 作为一种表达 p53 的重组 AdV 载体，被中国国家食品药品监督管理局批准用于头颈部鳞状细胞癌的治疗。AAV 因其免疫原性低、不整合宿主基因组和提供组织靶向特异性等特性被认为是目前最安全的病毒载体。曾通过 AAV2 载体传递 RPE65 治疗 LCA，取得了积极的治疗效果，部分患者长久恢复了视觉功能。
慢病毒可以整合进宿主基因组，使转基因得到稳定和长期的表达。然而整合进基因组也提升了罹患癌症的风险。
非病毒载体
纳米颗粒是基因治疗中最常用的非病毒载体之一。其中壳聚糖是一种可降解的阳离子多糖，具有良好的耐受性，免疫原性和细胞毒性较小。近年来，壳聚糖已被用作基因的递送方法治疗帕金森病等神经退行性疾病。
另一类非病毒载体是外泌体。外泌体是细胞中自然形成的包膜小泡，对遗传物质的运输起到关键作用。外泌体已被用于治疗软骨损伤和骨关节炎、癌症、心血管疾病等多个基因治疗实验。
除此之外也有电穿孔、流体压力、脂质体、纳米颗粒和细胞穿透肽等非病毒载体。
基因治疗市场现状
发展机遇及风险
截止 2022 年 8 月，全球共有 41 款基因治疗药物获批上市。近期，PTC Therapeutics AAV 基因疗法、蓝鸟生物用于治疗 β 地中海贫血的基因疗法 Zynteglo 和 BioMarin 血友病 A 基因疗法药物先后获批上市。随后北京锦蓝基因科技有限公司的 GC304 腺相关病毒注射液临床申请获 CDE 受理。
海外基因治疗在研管线数量丰富，多条管线进入临床 3 期。其中体内基因治疗都是基于 AAV 载体，体外基因治疗大多基于 LV 载体。
国内管线进展较慢，大多处于临床 1 期，适应症集中于眼科遗传病和血友病。 进展较快的 CGT 企业包括纽福斯生物、信念医药、朗信生物、天泽云泰、杭州嘉因生物和北京中因等。 产品基本为基于 AAV 载体的体内基因治疗，仅本导基因基于 LV 平台。
发展机遇
需求量大：单基因遗传病（罕见病）为基因疗法的应用主体，包括眼科遗传病、血友病、地中海贫血、运动神经元疾病等。这类疾病致病基因明确，传统药物治疗呈现出无药可医的状态，基因疗法是唯一突破口。目前基因异常导致的罕见病种类多达 7000 余种，全球涉病人数达 3.5 亿，仅 10% 罕见病可被有效治疗。截止 2021 年，我国罕见病患者人数已增至 2000 万人，这一庞大患者群体长期面临着诊疗困难的问题。
政策红利：2019 年以来，我国出台多项政策助力基因治疗领域发展。政策红利推动孤儿药领域的建设，提升孤儿药的可及性，从而刺激基因治疗的研发。2020 年我国首次从伦理角度对基因治疗提出了规范化的要求。在十四五规划中，基因治疗被纳入重点研发领域。
发展趋势：随着近几年 CGT 领域大量开展临床试验、国家政策的支持与推进，基因治疗相关产品连续获批。根据 Frost & Sullivan 预测：中国基因治疗市场规模将迅速扩大，到 2025 年将达 178.9 亿元，2020-2025 年 CAGR 达 276.0%。
面临挑战
载体递送的突破。载体递送的技术难点在于转导效率、靶向组织特异性（脱靶细胞中的基因表达可能导致毒性或触发不必要的免疫反应）、AAV 载体容量（病毒基因组小，仅 4.7kb，无法搭载过大片段）以及免疫障碍。其中脱靶效应引发的安全性问题是目前基因治疗亟须突破的障碍。
生产与供应瓶颈。市场上大部分基因治疗产品采用病毒载体作为递送方式，旺盛的需求导致原材料的短缺，影响到供应链稳定。生产和供应链是主要阻力。病毒载体生产上游面临降低质粒成本（病毒载体主要成本来源）和提升细胞培养密度来扩大产能的难题。下游问题集中在层析纯化环节中去除空壳病毒。
商业化困局。基因疗法生产过程相对复杂，需要人工操作，因此成本十分高昂。在新药上市前，预计花费临床试验费在 1.61 亿美元到 20 亿美元之间。因其研发成本过高导致产品最终定价十分高昂，我国保险体系尚未完全覆盖，能实际使用的患者寥寥无几。
化信观点
基因治疗在罕见病领域大放异彩，病毒载体尤其 AAV 在产品研发中占据主体地位，但病毒载体带来的安全性问题同样不可忽视。尽管 AAV 载体使用的风险系数较低，但是在目前 149 项 AAV 基因治疗临床试验中，平均有 35% 在治疗过程中出现了严重不良事件，安全性问题亟待解决。
CGT CDMO 是解决病毒载体规模化生产以及产品商业化问题的有效途径。基因治疗产品定价很高，其中 1/3 研发成本来自上游病毒载体的生产，因而商业化的突破口在于控制病毒载体的成本。同时，病毒载体规模化生产面临工艺和资金的双重壁垒，产能短缺，供不应求。CGT CDMO 可有效降本增效，有利于推进基因治疗产品的商业化。
